近日，中国工程院院士、我院院长于金明带领放射免疫团队在国际权威学术期刊《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United Statesof America》（PNAS）上发表最新研究成果。该研究题为“Targeting XIAP-coordinated PKC signaling re-sensitizesPD-1-refractory tumors for rechallenge”，聚焦肿瘤免疫治疗耐药这一临床难题，阐明了PKC-XIAP信号轴调控肿瘤免疫逃逸和再挑战敏感性的关键作用，为免疫治疗耐药后的联合治疗提供了新的研究依据。

研究背景：免疫治疗耐药后的再挑战难题

近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗显著改变了肿瘤治疗格局。然而，原发性耐药和获得性耐药仍是限制患者长期获益的重要因素。对于免疫治疗失败后的患者，临床上常尝试免疫再挑战或联合治疗，但由于对耐药分子机制及肿瘤免疫微环境变化规律认识不足，患者筛选、联合方案设计及疗效预测仍面临较大挑战。蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）家族参与多种肿瘤相关信号转导，但其功能高度依赖细胞状态和微环境背景。如何识别真正具有干预价值的PKC活性状态，并将其转化为耐药逆转策略，是肿瘤免疫治疗领域值得关注的重要问题。

核心发现：PKC-XIAP轴驱动免疫耐药微环境重塑

研究团队首先基于临床样本和空间分析发现，相较于单纯检测PKC蛋白表达，反映激酶功能状态的“基于底物的PKC活性”能够更准确地提示非小细胞肺癌患者的不良预后及免疫治疗耐受状态。该结果提示，PKC活性不仅是肿瘤细胞内信号异常的反映，也可作为评估免疫治疗反应和耐药分层的功能性生物标志物。

在机制层面，研究发现PKC可直接磷酸化核心节点蛋白XIAP的Ser87位点，维持XIAP稳定性。靶向阻断PKC后，XIAP稳定性下降，继而引发一系列肿瘤免疫微环境重塑效应：一方面，解除对Caspase活性的抑制，诱导GSDME依赖的免疫原性细胞死亡；另一方面，稳定PTEN并抑制Wnt/β-catenin-ATF3通路，促进趋化因子CCL4介导的CD8+ T细胞浸润；同时，通过GSK3β相关机制促进PD-L1泛素化及蛋白酶体降解，削弱肿瘤细胞免疫逃逸能力。

在多种免疫治疗耐药临床前模型中，研究团队进一步证实，PKC阻断可有效重塑肿瘤免疫微环境，并与抗CTLA-4治疗产生协同抗肿瘤效应。该联合策略在降低免疫抑制性调节性T细胞（Tregs）影响的同时，增强CD8+T细胞浸润和效应功能，使免疫治疗耐药肿瘤重新获得对免疫治疗再挑战的应答潜力。

临床转化意义与总结

该研究将免疫治疗耐药研究由表型观察推进至胞内激酶网络和免疫微环境重塑层面，提出了“PKC活性-XIAP稳定性-免疫逃逸”这一可干预通路。在临床转化层面，基于底物的PKC活性有望用于免疫再挑战研究中的患者分层和疗效预测；在治疗策略层面，PKC阻断联合抗CTLA-4为耐药后的机制驱动型挽救治疗提供了重要实验依据，也为后续优化免疫再挑战组合方案和开发新的联合干预策略奠定了研究基础。

论文第一作者为苑举鹏、马玉娇、董盈，于金明院士和陈大卫教授为论文的共同通讯作者。

正文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42234523/

供稿：重点实验室

编辑：李鹏飞

责编：王沙沙

审核：路友华