近日，于金明院士团队研究成果《DGAT1 Inhibition InducesFerroptosis and Enhances Cancer Immunotherapy Efficacy》发表于肿瘤学国际知名期刊《Cancer Research》（IF=22.6）。该研究揭示了靶向抑制二酰甘油酰基转移酶1（DGAT1）可通过诱导铁死亡重塑肿瘤免疫微环境、增强免疫检查点阻断（ICB）治疗的新机制，并为开发DGAT1抑制剂联合ICB治疗的临床肿瘤治疗新策略提供了重要的理论依据和转化基础。

铁死亡是一种由脂质过氧化驱动的调控性细胞死亡方式，具有免疫原性，可通过释放损伤相关分子模式增强抗肿瘤免疫应答，近年来已成为肿瘤治疗领域的研究热点。然而，目前临床可用的铁死亡诱导剂极为匮乏，副作用大，严重制约了铁死亡相关疗法的临床转化。DGAT1是催化甘油三酯（TG）合成最后步骤的关键酶，可促进脂滴（LD）形成，在肿瘤脂质代谢及氧化应激防御中发挥重要作用。该研究首次系统阐明了抑制DGAT1诱导铁死亡并增强ICB治疗疗效的完整分子机制。

研究团队首先通过分析TCGA泛癌队列数据，发现在皮肤黑色素瘤（SKCM）、乳腺癌（BRCA）、肺鳞癌（LUSC）及结肠腺癌等多种实体瘤中，DGAT1低表达与患者总生存期显著改善相关。在独立的三个接受ICB治疗的黑色素瘤患者队列中，DGAT1低表达同样一致性地预示更优的生存结局，提示DGAT1可能通过抑制抗肿瘤免疫应答削弱ICB治疗效果。

在小鼠肿瘤模型中，研究团队分别在B16F10黑色素瘤、MC38结肠癌及4T1乳腺癌模型中验证了DGAT1基因敲除（KO）或临床阶段药物PF-04620110、pradigastat药理性抑制的疗效。结果显示，抑制DGAT1可显著增强抗PD-1抗体的治疗效果，在多个原本对ICB不敏感的“冷”肿瘤模型中实现肿瘤消退，并显著延长生存期。值得注意的是，DGAT2抑制剂未表现出类似效果，提示上述作用具有DGAT1特异性。

通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）及流式细胞术分析，研究团队发现DGAT1缺失可显著增加CD4⁺ T细胞、CD8⁺ T细胞及NK细胞在肿瘤内的浸润比例，促进M1型肿瘤相关巨噬细胞极化，并上调肿瘤细胞表面MHC I类分子表达，增强肿瘤细胞对细胞毒性T淋巴细胞（CTL）杀伤的敏感性。淋巴细胞耗竭实验进一步证实，CD4⁺ T细胞、CD8⁺ T细胞及NK细胞均为DGAT1缺失增强ICB疗效的必要效应细胞。

机制研究表明，抑制DGAT1通过减少脂滴积累，导致多不饱和脂肪酸（PUFA）无法被有效酯化储存，进而暴露于氧化损伤之下，引发脂质过氧化水平显著升高。脂滴减少同时损伤线粒体膜完整性，导致线粒体膜电位（ΔΨm）下降及活性氧（ROS）大量累积。持续的氧化应激消耗胞内还原型谷胱甘肽（GSH），最终造成谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）蛋白降解，诱发铁死亡。LD抑制剂Triacsin C处理后出现了近似表型，进一步确证脂滴耗竭是上述级联反应的核心起点。

为证实铁死亡是增强ICB疗效的关键机制，研究团队在体内实验中引入铁死亡抑制剂Fer-1，发现其可部分逆转DGAT1缺失所带来的肿瘤生长抑制及生存获益；而铁死亡激动剂RSL3则可进一步放大DGAT1缺失与ICB联合治疗的协同效应。

综上，该研究系统阐明了抑制DGAT1经由脂滴耗竭—脂质过氧化—线粒体功能障碍—GPX4降解诱导铁死亡、重塑肿瘤免疫微环境并增强ICB治疗效果的完整机制。鉴于pradigastat、PF-04620110等DGAT1抑制剂已进入临床研究阶段，本研究为其作为铁死亡诱导剂与ICB疗法联合应用提供了有力的转化依据，具有重要的临床应用潜力。

我院潘冬研究员为该研究论文第一兼共同通讯作者，首都医科大学李川源教授为共同通讯作者。

正文链接：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-0840

供稿：重点实验室

编辑：李鹏飞

责编：王沙沙

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